ミトコンドリア代謝産物も制御可能な時代となったようです。
2013年、カルロス・ロペス・オーティンらは、「老化の特徴」と題してCell誌に発表した論文で、幹細胞の枯渇、テロメアの磨耗、細胞の老化、インスリン様成長因子/mTOR/AMPK/サーチュインシグナルの不活化という、すでにアンチエイジング愛好家によって「導入」されたメカニズム以外にも、さらに「ミトコンドリア機能不全」という老化の概念を提起しました。
ミトコンドリアはよく「細胞エンジン」にたとえられます。なぜなら、あらゆる食物が細胞ミトコンドリアに入り、好気条件下でトリカルボン酸（TCA）回路反応と酸化的リン酸化反応（OXPHOS）を経て、最終的には完全に二酸化炭素、水、そして普遍的な物質である生体エネルギー分子アデノシン三リン酸 (ATP)に分解されるからです。 このプロセスは酸素が関与するため、細胞の「酸化呼吸」とも呼ばれます。
名前が示すように、ミトコンドリア機能不全とは、これらの栄養素の分解代謝ステップが機能不全に陥り、その結果、ATP の生成不足が生じ、中間代謝産物がレベル異常となる状態なのです。
「老化のマーカー」が出現する前は、ミトコンドリア機能の改善は、MELAS、MERRF、KSS、CPEO 症候群などの臨床的ミトコンドリア病の総合的な治療の方向に向かうのが常でした。
この論文が発表されるやいなや瞬く間に世界中を席巻し、「ミトコンドリアの働きを若々しい状態に近づける」ことがアンチエイジング研究の主流の方向になってきて、アンチエイジング物質NAD+にはリン酸塩、α-ケトグルタル酸（α-KG）、α-リポ酸、そしてQ10さえもすべてこの方向へ強力なパンチを繰り出す攻撃手となりました。
アンチエイジングの中から「出てきた」これらの物質には共通の特徴があり、もともとミトコンドリアの酸化呼吸の中間生成物なのです。
OXPHOS にはNAD+、Q10、FAD およびその他の成分が含まれていて、科学者によってひととおり調べられていますが、CA サイクルは十数種類の基質が舞っている「宝庫」なのです。いくつかの研究を経て、私たちはα-KG に留まらず、TCA サイクルの中の数種類の基質などすべてが細胞の機能、細胞の老化、さらには肉体の寿命さえも調節する能力を備えているということを発見しました。
TCAサイクルに含まれる基質
食べ物が体内でピルビン酸に変換され、次にオキサロ酢酸とアセチルCoAが合成され、どちらもTCAサイクルに沿ってクエン酸、イソクエン酸、アコニット酸、α-ケトグルタル酸（α-KG）、コハク酸...に変換され、最終的にオキサロ酢酸が生成されて、化学エネルギーが「排出」されます。化学エネルギーは OXPHOS に入り、「生体エネルギー」ATP を生成し、TCA の最終生成物であるオキサロ酢酸は、ミトコンドリアに入り続けるアセチル CoA とともに TCA サイクルを実行し続け、これによって継続的にATP が生成できるのです。
アセチル CoA については、エピジェネティクスの主要なアシル供与体であるため、老化制御に おいて「諸刃の剣」となっています。異なる細胞コンパートメントで異なる役割を果たしており、老化に対するその影響については、次のことが必要で、議論の分かれるところです。
(1) ミトコンドリアでは、アセチル CoA が TCA サイクルフラックスを維持し、ミトコンドリアの正常な動作を保証します。 老化促進モデル「SAMP8 マウス」にアセチル CoA を補充すると、ミトコンドリアの恒常性が改善され、認知機能が回復する可能性があります; アセチル CoA の含有量を増加させる 2 つの化合物 CMS121 および J147 も、アルツハイマー病の治療薬候補となっています。
2) 核と細胞質内では、アセチル CoAは、「過ぎるはなお及ばざるがごとし」の結果となる:
a) 核内では、アセチル CoA の利用可能性がヒストンのアセチル化を決定し、アセチル CoA が増加すると、糖代謝、細胞分裂周期、および一部の老化促進遺伝子の発現が増加します。
b) 細胞質では、アセチル CoA は脂質やタンパク質などの高分子の合成に関与する「原料」として機能し、細胞質タンパク質のアセチル化修飾にも関与して、アセチル CoA のレベルが高いと、過剰な同化作用と異化作用（細胞の自己貪食を含む）が阻害され、老化が促進されます。
総じて、私たちは、α-KG を含む TCA サイクル基質の老化防止/老化促進メカニズムに関する研究を探索するために最善を尽くしてきましたが、証拠が限られているため、より高度な生物学的モデルで検証する必要があります。
凡例: ① ピルビン酸の増加は、「長寿タンパク質」SIRT、NAD+ レベル、「長寿因子」FOXO ホモログ DAF16、および AMPK シグナル伝達のアンチエイジングに影響を与える可能性があります。
②リンゴ酸とフマル酸塩はNAD+/SIRTを促進することで老化を防ぐと言われています。
③α-KG の老化防止効果は TOR シグナル伝達の阻害に関連しています。
④クエン酸は細胞質内でアセチルCoAに変換され、過剰になると老化を促進します…。
TCAサイクルと老化の相互作用のネットワークは今も拡大しており、α-KGでも寿命延長のメカニズムについては諸説があり、結論は出ていないのが現状です。
一部の科学者は、「すべての道はミトコンドリアに通ず、TCA サイクルの障害や異常は ATP 生成不足を引き起こすだけでなく、さらに重要なことに、加齢に伴うミトコンドリア外のシグナル伝達に影響を与え、代謝障害を引き起こす」と述べています。研究が深まるにつれて、TCAサイクルが老化への介入の重要なターゲットの1つになることを誰もがますます認識するようになるでしょう。
TCA基材を使用したアンチエイジング実践の評価：言うは易く行うは難し
これを読んだ賢明な読者は、「朝Aと夕方B」、「運動前Cと運動後D」、「20歳でEを食べる/40歳でFを食べる/70歳でGを食べる」などのTCA基質の計画を立て始めているはずです。
現在、TCA基質に関する研究の多くは「基質適用→統計的寿命」の段階にあり、物質がどのように輸送・代謝されるのかはまだ解明されておらず、食後に確実に吸収・利用されるかどうかを保証することは困難です。例えば、α-KGでは輸送が難しく、経口投与ではα-KGそのものとして機能しない可能性があることがわかりました。 また、たとえ物質の原型を守る薬剤投与法が開発されたとしても、「科学的補充」を阻む「フィードバック制御」が山ほどあります。十分な量のNADHがTCAサイクルのすべての調節酵素を阻害し、反応を直接「遅くする」; 十分な ATP はピルビン酸とイソクエン酸の反応を阻害する; 十分なスクシニル CoA は α-KG 生成とその前の TCA ステップに対する負のフィードバック阻害効果を有する; 十分なオキサロ酢酸はフマル酸の生成、さらには OXPHOS 酸化物さえも阻害するリン酸化反応…どれを何種類、どれくらい食べれば、ミトコンドリアの内外の基質を思いどおりに若々しい状態に戻すことができるのでしょうか？
前述の複雑なフィードバック制御機構により、TCA 基質はいわば「全身を動かす」ようなものとなり、両刃の剣とも言えます。 私たちが若いときは、この影響により、細胞のエネルギー代謝が自己調整され、さまざまな細胞の状態に応じて機能するようになります。しかし、年齢を重ねると、TCAサイクルの基質は個別に「異常」になるのではなく、長期にわたる引っ張りや代償的適応を経て、まとめて「逸脱」するため、商業的に関心のある既存の論文に基づいて突然攻撃することは困難なのです。 「これらの基質を食べるとミトコンドリアの老化を逆転させることができる」と述べた。 最近の NAD+ と α-KG のアンチエイジングブームにより、より多くの研究室が TCA サイクルと老化の研究に参加し、より信頼性の高い客観的なデータを発表し、TCA 基質の将来の科学的対象を絞った介入のための指針を提供することを願うばかりです。